non-neutralizing antibody
Zal een SARS-CoV-2 vaccin het probleem daadwerkelijk verergeren? Hoewel het niet zeker is wijzen alle huidige gegevens erop, dat dit een reële mogelijkheid is welke zorgvuldig in de gaten moet worden gehouden. Hieronder zal ik uitleggen waarom.

Laten we allereerst het debat over de vraag of vaccins werken en de negatieve gevolgen voor de gezondheid van de bestanddelen van het vaccin opzij zetten. Ongeacht uw positie met betrekking tot deze kwestie, zal ik niemand vragen om in te leveren op dit punt. Ik vraag alleen om deze kwestie even terzijde te schuiven, omdat voor de doeleinden van dit artikel deze discussie volstrekt irrelevant is. Zelfs zonder enig ander onderwerp in het debat over vaccins te betrekken, is een vaccin tegen het coronavirus een uiterst gevaarlijke onderneming als gevolg van een eigenaardig trojaans paard-mechanisme, dat bekend staat als Antilichaam Afhankelijke Versterking (AAV). Ongeacht iemands overtuiging over vaccins, moet dit punt worden erkend. In het resterende deel van dit artikel zal ik uitleggen hoe AAV werkt en welke gevaren het in de toekomst met zich mee kan brengen.

Opdat een vaccine werkzaam is moet ons immuunsysteem gestimuleerd worden om een neutraliserend antilichaam te produceren, in tegenstelling tot een niet-neutraliserend antilichaam. Een neutraliserend antilichaam is een antilichaam dat een bepaald gebied ("epitoop") van het virus kan herkennen en zich daaraan kan binden, hetgeen er vervolgens toe leidt, dat het virus niet in uw cellen binnendringt of zich daar vermenigvuldigt.

Een niet-neutraliserend antilichaam is een antilichaam dat zich wel aan het virus kan binden, maar er om de een of andere reden niet in slaagt de besmettelijkheid van het virus te neutraliseren. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren als het antilichaam zich niet stevig genoeg aan het virus bindt, of als het percentage van het virusoppervlak dat door het antilichaam wordt bestreken te laag is, of als de concentratie van het antilichaam niet hoog genoeg is. Het komt erop neer dat het antilichaam zich op de een of andere manier aan het virus bindt, maar er niet in slaagt het virus te neutraliseren.

Bij sommige virussen kan, als iemand een niet-neutraliserend antilichaam tegen het virus heeft, een volgende infectie met het virus bij die persoon een ernstiger reactie op het virus teweegbrengen door de aanwezigheid van het niet-neutraliserende antilichaam. Dit geldt niet voor alle virussen, alleen voor bepaalde. Dit wordt antilichaam afhankelijke versterking (AAV) genoemd en is een veel voorkomend probleem bij het knokkelkoortsvirus, ebolavirus, HIV, RSV en de familie van coronavirussen. In feite is dit probleem van AAV een belangrijke reden waarom veel eerdere proeven met vaccins voor andere coronavirussen zijn mislukt. In diermodellen werden grote veiligheidsrisico's geconstateerd. Indien AAE bij een individu optreedt, kan zijn reactie op het virus heftiger zijn dan wanneer hij nooit een antilichaam ontwikkeld zou hebben.

Een antilichaam kan veranderen in een niet-neutraliserend antilichaam als het niet aan het juiste deel van het virus bindt om het te neutraliseren, of als het antilichaam te zwak aan het virus bindt. Dit kan ook gebeuren als de concentratie van een neutraliserend antilichaam in de loop van de tijd daalt en dan niet langer voldoende is om neutralisatie van het virus te veroorzaken. Bovendien kan een neutraliserend antilichaam vervolgens veranderen in een niet-neutraliserend antilichaam wanneer het in contact komt met een andere stam van het virus.

Wat houdt AAV in? Het precieze mechanisme van AAV bij SARS is niet bekend, maar de leidende theorie wordt als volgt beschreven: Bij bepaalde virussen kan de binding van een niet-neutraliserend antilichaam aan het virus ertoe leiden, dat het virus uw immuuncellen binnendringt en infecteert. Dit gebeurt via een receptor die FcγRII wordt genoemd. FcγRII komt tot expressie aan de buitenkant van veel weefsels in ons lichaam en in het bijzonder in van monocyten afgeleide macrofagen, een type witte bloedcellen. Met andere woorden, de aanwezigheid van het niet-neutraliserende antilichaam leidt het virus nu naar het infecteren van cellen van uw immuunsysteem en deze virussen zijn dan vervolgens in staat zich in deze cellen te vermenigvuldigen en uw immuunrespons te ondermijnen. Het ene uiteinde van het antilichaam klamt zich vast aan het virus terwijl het andere uiteinde van het antilichaam zich aan een immuuncel vastklampt. Het komt erop neer dat de niet-neutraliserende antistof het virus in staat stelt mee te liften om de immuuncellen te besmetten. U kunt dit zien in de afbeelding hierboven.

Dit kan een hyperontstekingsreactie, een cytokinestorm en een algemene ontregeling van het immuunsysteem veroorzaken, waardoor het virus meer schade kan toebrengen aan onze longen en andere organen van ons lichaam. Bovendien zijn nieuwe celtypes in ons hele lichaam nu vatbaar voor virusinfectie vanwege de extra virale ingangsroute welke wordt vergemakkelijkt door de FcγRII-receptor, die op veel verschillende celtypes tot expressie komt.

Dit betekent dat u kunt worden ingespoten met een vaccin, waardoor uw immuunsysteem een antilichaam tegen het vaccin aanmaakt en wanneer uw lichaam dan daadwerkelijk wordt blootgesteld aan de echte ziekteverwekker, de infectie veel erger zal zijn dan zonder vaccinatie het geval zou zijn geweest.

Nogmaals, dit geldt niet voor alle virussen, of zelfs maar voor alle stammen van een bepaald virus en wetenschappers begrijpen nog veel niet van de volledige reeks van factoren welke bepalen wanneer en of AAV kan optreden. Het is zeer waarschijnlijk dat genetische factoren en de gezondheidstoestand van de persoon een rol kunnen spelen bij de wijze waarop deze reactie plaatsvindt. Dit gezegd hebbende, zijn er vele studies (in de referentiesectie hieronder) welke aantonen dat AAV een hardnekkig probleem is bij coronavirussen in het algemeen en bij SARS-gerelateerde virussen in het bijzonder. Er is natuurlijk minder bekend over SARS-CoV-2, maar de genetische en structurele overeenkomsten tussen SARS-CoV-2 en de andere coronavirussen wijzen er sterk op dat dit een reëel risico is.

Bij coronavirusvaccins bleek AAV een ernstig probleem te zijn en dit is de voornaamste reden waarom veel van de eerste in-vitro- of dierproeven zijn mislukt. Zo vertoonden resusmakaken die met het Spike-eiwit van het SARS-CoV-virus waren ingeënt, ernstige acute longschade wanneer zij aan SARS-CoV werden blootgesteld, terwijl apen die niet waren ingeënt hier geen last van hadden. Evenzo vertoonden muizen, die waren ingeënt met een van de vier verschillende SARS-CoV-vaccins, histopathologische veranderingen in de longen met eosinofiele infiltratie na blootstelling aan het SARS-CoV-virus. Dit deed zich niet voor bij de controle groepen die niet waren gevaccineerd. Een soortgelijk probleem deed zich voor bij de ontwikkeling van een vaccin tegen FIPV, een coronavirus bij katachtigen.

Teneinde een vaccin werkzaam te laten zijn zullen de ontwikkelaars een manier moeten vinden om het AAV-probleem te omzeilen. Dit vereist een zeer nieuwe oplossing, die wellicht niet haalbaar, of op zijn minst voorspelbaar is. Bovendien mag het vaccin geen AAV veroorzaken bij volgende stammen van SARS-CoV-2, welke in de loop van de tijd opduiken of bij andere endemische coronavirussen die elk jaar circuleren en verkoudheid veroorzaken.

Een belangrijke veroorzaker van AAV is virusmutatie. Veranderingen in de aminozuursequentie van het spike-eiwit (het eiwit van het virus dat het binnendringen in onze cellen via de ACE2-receptor vergemakkelijkt) kunnen antigene afwijking veroorzaken. Dit betekent dat een antilichaam dat ooit neutraliserend was, een niet-neutraliserend antilichaam kan worden omdat het antigen enigszins veranderd is. Daarom zouden mutaties in het Spike-eiwit die van nature bij coronavirussen voorkomen, vermoedelijk AAV tot gevolg kunnen hebben. Aangezien deze toekomstige stammen niet voorspelbaar zijn, is het onmogelijk te voorspellen of AAV op een later tijdstip problematisch zal worden.

Dit inherente onvoorspelbaarheidsprobleem komt in het volgende scenario duidelijk naar voren: Een coronavirusvaccin kan aanvankelijk misschien niet gevaarlijk zijn. Als de eerste testen positief lijken, zal waarschijnlijk een groot deel van de bevolking massaal worden gevaccineerd. In het eerste jaar of de eerste twee jaar kan het lijken alsof er geen echt veiligheidsprobleem is en na verloop van tijd zal een groter percentage van de wereldbevolking worden gevaccineerd vanwege deze vermeende "veiligheid". Tijdens deze tussenperiode muteert het virus. Uiteindelijk zullen de antilichamen die circuleren in de bloedbaan van de gevaccineerden niet meer neutraliseren omdat zij niet meer met dezelfde affiniteit aan het virus binden als gevolg van de structurele verandering welke door de mutatie is veroorzaakt. Afnemende concentraties van het antilichaam in de loop van de tijd zouden ook bijdragen tot deze verschuiving naar niet-neutralisatie. Wanneer deze eerder gevaccineerde mensen met deze andere stam van SARS-CoV-2 worden besmet, zouden zij een veel ernstiger reactie op het virus kunnen vertonen.

Ironisch genoeg heeft dit vaccin in dit scenario het virus eerder meer pathogeen dan minder pathogeen gemaakt. Dit is niet iets wat vaccinproducenten van meet af aan met enige zekerheid kunnen voorspellen of testen en dit zou pas later duidelijk worden.

Als en wanneer zich dit voordoet, wie is dan aansprakelijk?

Is de vaccinindustrie op de hoogte van dit probleem? Het antwoord is ja, zij weten dit.

Ik citeer uit een nieuwsartikel in Nature Biotechnology dat op 5 juni 2020 is gepubliceerd:
""Het is belangrijk om erover te praten [AAV]," zegt Gregory Glenn, president van R&D bij Novavax, dat in mei met COVID-19 vaccinproeven aanving. Maar "we kunnen niet overdreven voorzichtig zijn. Mensen gaan dood. We moeten nu dus agressief zijn.""
Uit hetzelfde artikel:
"AAV " vormt echt een bron van bezorgdheid," zegt viroloog Kevin Gilligan, senior consultant bij Biologics Consulting, die grondige veiligheidsstudies adviseert. "Want als we te hard van stapel lopen en een vaccin dat ziekteverergerend werkt op grote schaal wordt verspreid, zou dat ernstiger zijn dan helemaal niet vaccineren.""
De vaccinindustrie is zich bewust van dit probleem. De mate waarin zij het serieus nemen, is een andere vraag.

Hoewel veel vaccinontwikkelaars zich bewust zijn van het probleem, benaderen sommigen van hen het probleem met een meer laissez-faire houding. Zij zien dit probleem als "theoretisch" en niet als gegarandeerd, met de idee dat dierproeven de mogelijkheid van ADE's bij mensen zouden moeten uitsluiten.

Terzijde zij opgemerkt dat het niet ethisch is om "blootstellings"-studies bij mensen uit te voeren. Blootstellingsstudies worden echter wel bij dieren uitgevoerd. Met andere woorden, een klinisch onderzoek naar een vaccin omvat niet het toedienen van het vaccin aan een persoon en deze persoon vervolgens na vaccinatie bloot te stellen aan het virus om zijn reactie te testen. Bij klinische proeven krijgen mensen alleen het vaccin toegediend, zij worden daarna niet "blootgesteld" aan het virus. Bij dierproeven wordt wel een blootstellingstest uitgevoerd, om na te gaan hoe de dieren reageren op besmetting met het eigenlijke virus nadat zij zijn ingeënt.

Zal het uitvoeren van dierproeven het probleem oplossen en het risico elimineren?

Absoluut niet.

Anne De Groot, CEO van EpiVax, stelt dat het testen van de veiligheid van vaccins bij apen geen garantie biedt voor veiligheid bij mensen, vooral omdat apen verschillende MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) tot expressie brengen, waardoor de epitopische voorstelling en de immuunrespons veranderen. Dieren en mensen lijken op elkaar maar zijn ook zeer verschillend. Bovendien zou, zoals hierboven is opgemerkt, de ontwikkeling van verschillende virusstammen in de daaropvolgende jaren een groot probleem kunnen opleveren, dat tijdens de eerste veiligheidsproeven bij mens of dier niet is opgemerkt.

Hoe zit het met ongevaccineerde mensen die op natuurlijke wijze met het virus zijn besmet en antilichamen ontwikkelen? Kunnen deze mensen AAV ondervinden van een toekomstige SARS-CoV-2 stam?

De AAV-respons is in feite veel gecompliceerder dan het beeld dat ik hierboven schetste. Er zijn andere concurrerende en niet-concurrerende factoren in ons immuunsysteem die bijdragen tot de AAV-respons en over veel van die factoren bestaat nog geen volledig inzicht. Onderdeel van die vergelijking zijn verschillende soorten T-cellen, die deze reactie moduleren en deze T-cellen reageren op andere gedeelten (epitopen) van het virus. In een vaccin krijgt ons lichaam normaal gesproken een klein deel van het virus te zien (zoals het Spike-eiwit), of een gemodificeerd (verzwakt of dood) virus dat goedaardiger is. Een vaccin stelt ons immuunsysteem niet in haar geheel bloot aan het eigenlijke virus.

Dit soort vaccins zal alleen antilichamen opwekken die het deel van het virus herkennen dat in het vaccin aanwezig is. De andere delen van het virus zijn niet vertegenwoordigd in de verzameling van antilichamen. In dit scenario is het veel waarschijnlijker dat de door het vaccin opgewekte antilichamen niet-neutraliserende antilichamen worden, omdat niet het hele virus met antilichamen is omhuld, maar alleen dat gedeelte dat is gebruikt ter ontwikkeling van het vaccin.

Bij een werkelijke infectie wordt ons immuunsysteem blootgesteld aan elk miniscuul deeltje van het gehele virus en als zodanig ontwikkelt ons immuunsysteem een arsenaal van antilichamen, die verschillende delen van het virus herkennen en daardoor een groter deel van het virus omhullen en neutraliseren. Bovendien ontwikkelt ons immuunsysteem T-celreacties op honderden verschillende peptide-epitopen in het virus; in het vaccin is deze overvloed aan T-celreacties afwezig. Onderzoekers zijn er zich reeds van bewust dat de T-celrespons een coöperatieve rol speelt bij zowel de ontwikkeling van als de afwezigheid van de AAV-respons.

Op basis van deze verschillen en de scheve immunologische respons welke inherent is aan vaccins, denk ik dat het risico van AAV's van een hogere orde van grootte is in een immuunsysteem dat door vaccins wordt gestimuleerd dan in een immuunsysteem dat door virussen wordt gestimuleerd. Dit zal zeker duidelijker worden naarmate COVID-19 in de loop der jaren voortschrijdt, maar de bewijslast rust op de schouders van de vaccinindustrie om aan te tonen dat AAV op de korte of de lange termijn niet de kop zal opsteken. Wanneer een vaccin eenmaal is toegediend en de mensen antilichamen ontwikkelen tegen een of andere verkeerde voorstelling van het virus, kan dit niet meer worden teruggedraaid. Ook dit is een probleem dat zich op een later tijdstip zou kunnen manifesteren.

Hoewel in dit artikel de nadruk ligt op het probleem van AAV, vormt dit niet de enige route waarlangs of het enige mechanisme waardoor problemen kunnen ontstaan voor mensen die na vaccinatie worden besmet. Een andere route wordt beheerst door Th2-immunopathologie, waarbij een defecte T-celrespons een allergische ontstekingsreactie initieert. Een tweede mogelijkheid is gebaseerd op de ontwikkeling van defecte antilichamen die immuuncomplexen vormen, welke vervolgens het complementsysteem activeren en als gevolg daarvan de luchtwegen beschadigen. Deze routes vormen ook potentiële risico's voor SARS-CoV-2.

Op dit moment wordt het sterftecijfer van het virus geschat op ongeveer 0,26% en dit cijfer lijkt te dalen naarmate het virus zichzelf op natuurlijke wijze verzwakt onder de bevolking. Het zou zonde zijn de hele bevolking in te enten tegen een virus met een dusdanig laag sterftecijfer, vooral gezien het aanzienlijke risico van AAV. Ik denk dat het risico om AAV te ontwikkelen bij een gevaccineerd individu veel groter zal zijn dan 0,26%, en dat het vaccin het probleem dus zal verergeren in plaats van het te verbeteren. Het zou de grootste blunder van de eeuw zijn om het sterftecijfer van dit virus de komende jaren te zien stijgen als gevolg van onze slordige, lukrake, overhaaste pogingen om een vaccin te ontwikkelen met zo'n lage drempel voor veiligheidstesten en met het vooruitzicht van AAV's die op de loer liggen. Ik hoop (en ik hoop het ten zeerste) dat dit vaccin NIET VERPLICHT WORDT.

Hopelijk weet u nu iets meer over het onderwerp Antilichaam Afhankelijke Versterking en de reële, onvoorspelbare gevaren van een coronavirus vaccin. Uiteindelijk moet uw gezondheid uw beslissing zijn, niet die van een of andere bureaucraat die niets van moleculaire biologie afweet.

Zie: https://alethonews.com/2021/04/18/is-a-coronavirus-vaccine-a-ticking-time-bomb/

REFERENTIES

Garber K. Coronavirus vaccine developers wary of errant antibodies. Nature Biotechnology. 2020 Jun 5.

Wan, Yushun, et al. "Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry." Journal of virology 94.5 (2020)

Yang, Zhi-yong, et al. "Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses." Proceedings of the National Academy of Sciences 102.3 (2005): 797-801.

Ulrich, Henning, Micheli M. Pillat, and Attila Tárnok. "Dengue Fever, COVID‐19 (SARS‐CoV‐2), and Antibody‐Dependent Enhancement (ADE): A Perspective." Cytometry Part A (2020).

Wang, Sheng-Fan, et al. "Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins." Biochemical and biophysical research communications 451.2 (2014): 208-214.

Tseng C Te, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, Newman PC, Garron T, Atmar RL, et al. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS ONE. (2012) 7:35421.

Tetro, Jason A. "Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses?." Microbes and infection 22.2 (2020): 72-73

Hohdatsu, Tsutomu, et al. "Antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline alveolar macrophages and human monocyte cell line U937 by serum of cats experimentally or naturally infected with feline coronavirus." Journal of veterinary medical science 60.1 (1998): 49-55.

Leung, Hiu-lan, Nancy. Mechanism of antibody-dependent enhancement in severe acute respiratory syndrome coronavirus infection (Thesis). The University of Hong Kong Libraries.

Yip, M. S., et al. "Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS." Hong Kong Med J 22.3 Suppl 4 (2016): 25-31.

Yip, Ming Shum, et al. "Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus." Virology journal 11.1 (2014): 1-11.

Corapi, WAYNE V., C. W. Olsen, and FREDRIC W. Scott. "Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus." Journal of virology 66.11 (1992): 6695-6705.

Takano, Tomomi, et al. "Antibody-dependent enhancement of serotype II feline enteric coronavirus infection in primary feline monocytes." Archives of virology 162.11 (2017): 3339-3345.

Yip, Ming S., et al. "Investigation of Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS coronavirus infection and its role in pathogenesis of SARS." BMC Proceedings. Vol. 5. No. S1. BioMed Central, 2011.

Fierz, Walter, and Brigitte Walz. "Antibody dependent enhancement due to original antigenic sin and the development of SARS." Frontiers in immunology 11 (2020).

Ricke, Darrell, and Robert W. Malone. "Medical countermeasures analysis of 2019-nCoV and vaccine risks for antibody-dependent enhancement (ADE)." Available at SSRN 3546070 (2020).

Jaume, Martial, et al. "Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH-and cysteine protease-independent FcγR pathway." Journal of virology 85.20 (2011): 10582-10597.

Peron, Jean Pierre Schatzmann, and Helder Nakaya. "Susceptibility of the Elderly to SARS-CoV-2 Infection: ACE-2 Overexpression, Shedding, and Antibody-dependent Enhancement (ADE)." Clinics 75 (2020).

Yong, Chean Yeah, et al. "Recent advances in the vaccine development against Middle East respiratory syndrome-coronavirus." Frontiers in microbiology 10 (2019): 1781.

Wang, Qidi, et al. "Immunodominant SARS coronavirus epitopes in humans elicited both enhancing and neutralizing effects on infection in non-human primates." ACS infectious diseases 2.5 (2016): 361-376.

Olsen, CHRISTOPHER W., et al. "Monoclonal antibodies to the spike protein of feline infectious peritonitis virus mediate antibody-dependent enhancement of infection of feline macrophages." Journal of virology 66.2 (1992): 956-965.

Hotez, Peter J., Maria Elena Bottazzi, and David B. Corry. "The potential role of TH17 immune responses in coronavirus immunopathology and vaccine-induced immune enhancement." (2020).

Morens DM. Antibody-dependent enhancement of infection and the pathogenesis of viral disease. Clin Infect Dis. (1994) 19:500-12

Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, Tang H, Nishiura K, Peng J, Tan Z, et al. Anti‐spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS‐CoV infection. JCI Insight.2019;4(4):e123158.

de Alwis R, Chen S, Gan ES, Ooi EE. Impact of immune enhancement on Covid‐19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development. EBioMedicine2020;55:102768.