Image by Gerd Altmann from Pixabay
© Image by Gerd Altmann from Pixabay
Dat een hoge dosis adenovirus in de bloedbaan kan leiden tot stolling, lage bloedplaatjesgehaltes en antilichamen tegen bloedplaatjes was 20 jaar geleden al bekend uit dierstudies met betrekking tot gentherapie.

Dat schrijft de Noorse biologe Gro Amdam in een e-mail aan ScienceNorway vanuit de VS, alwaar zij hoogleraar is aan de Arizona State University.
"Studies op dieren toonden dit aan - in experimenten op apen, konijnen en muizen. Het probleem werd een obstakel voor onderzoek en ontwikkeling van gentherapie," schrijft Amdam.
Het AstraZeneca-vaccin tegen COVID maakt gebruik van een zogenaamde adenovirale vector om het vaccin in ons lichaam af te leveren.

Verschillende gevallen van ongewone en ernstige stolling in combinatie met lage bloedplaatjesgehaltes en bloedingen na toediening van het vaccin - vier met dodelijke afloop - waren voor Noorwegen aanleiding om op 11 maart het gebruik van het AstraZenea-vaccin op te schorten.

Noorse en Duitse onderzoekers hebben onlangs in een artikel, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, uitgelegd wat er met deze patiënten is gebeurd. Zij noemden het syndroom VITT - vaccin-geïnduceerde immuun-thrombocytopenia.

Maar nu blijkt dat deze aandoening niet helemaal onbekend was. Tenminste niet voor degenen die zo'n 15 tot 20 jaar geleden jarenlang onderzoek deden naar adenovirussen als vectoren in dieren.
"Het syndroom van lage bloedplaatjes en stolling was algemeen bekend binnen de disciplines welke in die tijd adenovirale vectoren gebruikten," schrijft Amdam.
Nu men deze aandoening als een mysterie doet voorkomen vraagt ze zich af of deze kennis vergeten is.

Adenovirus veroorzaakte lage bloedplaatjesgehaltes bij muizen

In buurland Canada zit professor Maha Othman op dezelfde golflengte.

Othman is professor aan Queen's University en expert in alles wat met bloed te maken heeft - bloedingen en stolling zijn haar specialiteiten.

In de jaren '90 werd het gebruik van adenovirus voor gentherapie beschouwd als de volgende grote stap. Totdat in 1999 de 18-jarige Jessie Gelsinger overleed tijdens een klinische proef, waarbij een adenovirusvector werd gebruikt voor gentherapie.

Alles werd in de ijskast gezet en onderzoekers spendeerden de volgende tien jaar aan het begrijpen van de immuunrespons op het adenovirus.

Als specialist op het gebied van bloedingen en stolling keek Othman naar het effect van de technologie op bloedplaatjes - kleine, kleurloze celfragmenten in ons bloed die stolsels vormen en bloedingen stoppen of voorkomen.

Adenovirussen zijn virussen die ziekten van de luchtwegen kunnen veroorzaken. Wanneer zij echter als vectoren worden gebruikt, zijn zij van al die eigenschappen ontdaan. De genen welke hen in staat stellen zich in onze cellen te vermenigvuldigen, zijn verwijderd.

Dit wordt een replicatiedeficiënt virus genoemd - en zou dus geen ziekte mogen veroorzaken.
"Het is echter belangrijk op te merken dat deze replicatiedeficiënte virussen nog steeds aangeboren immuunreacties kunnen uitlokken, die de bloedplaatjes en de bloedstolling kunnen beïnvloeden," aldus Othman."
In haar eigen studie werd replicatiedeficiënt virus toegediend aan muizen. Binnen 24 uur leidde dit tot lage bloedplaatjesgehaltes.

Gerelateerd aan eiwit dat van belang is voor stolling

Het adenovirus bleek de bloedplaatjes in de muizen te activeren. Geactiveerde bloedplaatjes veroorzaken stolling en moeten dus uit de circulatie worden verwijderd - vandaar dat het aantal bloedplaatjes vermindert.

Othman ontdekte dat het adenovirus de bloedplaatjes binnendrong met behulp van een specifieke receptor die bekend staat als CAR, Coxsackievirus en adenovirus receptor, welke assisteert bij de toegang van het virus tot de cellen in ons lichaam.

Het proces hield ook verband met het vrijkomen van een kleverig eiwit dat belangrijk is voor de bloedstolling, bekend onder de afkorting UHMW-VWF.

Dus wat wil dit zeggen?
Volgens Othman "Vertelt het ons dat trombocytopenie door het adenovirus kan worden veroorzaakt en dat activering van stolling en trombose eveneens door het adenovirus kunnen worden veroorzaakt," zegt Othman.

"Het zal mij niet verbazen als later uit experimenten blijkt dat deze zeldzame bijwerking te wijten is aan het adenovirus zelf. In ieder geval zou het een factor kunnen zijn en het is de moeite waard om het te bestuderen," zegt ze.
Legde niet onmiddellijk het verband

Maar zelfs zij legde niet meteen het verband toen de bijwerking van AstraZeneca opdook.

"Ik heb hier 3 jaar lang aan gewerkt. Ik kweekte adenovirussen in het lab en injecteerde muizen ermee om de effecten op bloedplaatjes en bloedstolling te bestuderen, maar het kwartje viel pas een paar weken geleden, toen ook VITT werd gerapporteerd in verband met het vaccin van Johnson & Johnson; een tweede vaccin op basis van een adenovirus."

Othman maakt zich zorgen over de gevolgen van deze informatie voor het publiek en de miljoenen mensen die wachten om geinjecteerd te worden met deze vaccins.
"Ze zullen gaan zeggen 'betekent dat niet dat het gevaarlijk is' en 'waarom hebben mensen het niet tegengehouden'," zegt ze.

"Volgens de huidige rapporten blijft dit tot nu toe zeldzaam. Ikzelf geloof nog steeds dat de voordelen van vaccinatie groter zijn dan de risico's, zoals het er nu voorstaat," zegt ze.
Bij lange na niet met zekerheid vast te stellen verband

Maar het verband tussen dierstudies zoals die welke Othman uitvoerde en de zeldzame bijwerkingen is niet duidelijk of evident. Othman en verschillende andere onderzoekers met wie sciencenorway.no heeft gesproken, benadrukken dit.

De proefdieren kregen aanzienlijk grotere doses adenovirus dan de kleine hoeveelheid die in het vaccin zit. Bij de dieren werden de doses ook rechtstreeks in het bloed toegediend, terwijl het vaccin in de spier wordt geïnjecteerd.
"De dosis verschilt van de dosis die wij gebruikten. De toedieningswijze is anders. De soort is anders - muizen zijn geen mensen. En de adenovirussen zijn anders - AstraZeneca gebruikt een ander serotype dan Johnson & Johnson," zegt Othman.
Het staat geenszins vast dat de patiënten met VITT een reactie op het adenovirus hebben gehad. Meer studies zijn nodig om dit te onderzoeken, aldus Othman.
"Maar het is mogelijk dat trombocytopenie, de lage bloedplaatjesgehaltes beschreven in VITT geassocieerd met deze twee soorten vaccins, geïnduceerd is door het adenovirus," zegt ze.

"Voor sommigen kan deze bijwerking een verrassing zijn, maar anderen wisten hiervan en we zagen het 14 jaar geleden", zegt Othman.
Meent dat geen van de dierstudies reden is voor twijfel
"We weten nog steeds niet precies wat het verband is tussen de zeldzame bloedstolselaandoening en het vaccin. Er is nog veel onzekerheid," zegt Tor Kristian Andersen
Andersen is als immunoloog en vaccinonderzoeker verbonden aan het Universiteitsziekenhuis in Oslo.

Hij erkent dat de overeenkomsten in de bijwerkingen bij de dieren opvallend zijn.
"Tegelijkertijd hebben de artsen van het Universiteitsziekenhuis in Oslo, die hun bevindingen over deze bijwerkingen publiceerden, geconcludeerd dat het hoogstwaarschijnlijk gaat om een door het vaccin veroorzaakte verstoring van de bloedplaatjes, welke vergelijkbaar is met een aandoening die we kennen van een zeldzame en schadelijke reactie op de bloedverdunner heparine. Het is moeilijk om dit te vergelijken met de resultaten van de dierstudies inzake gentherapie met adenovirale vectoren," zegt hij.
Ook Andersen benadrukt de dosering van adenovirus in de vaccins en dat het vaccin in een spier wordt geinjecteerd en niet rechtstreeks in de bloedbaan.
"Dat je een bijwerking krijgt als iets intraveneus wordt toegediend, is niet vergelijkbaar met het injecteren van een vaccin," zegt hij.

"Alle veiligheidsstudies in de aanloop naar de massavaccinatie wijzen erop dat het vaccin veilig is, dus de bijwerking is uiterst zeldzaam."



Commentaar: Men vraagt zich af of ze werkelijk geloven dat het adenovirus dat in het vaccin zit veilig is ondanks hun eigen onderzoeksresultaten - welke het tegendeel beweren. Staan zij onder grote druk van de heersende machten om dit in het openbaar te zeggen? Of leven we in een volkomen bizarre wereld? Of beide?


Alles bij elkaar wijzen de eerdere dierstudies en het nieuwe VITT-syndroom erop, dat een adenovirale vector in bepaalde situaties dit schadelijke effect zou kunnen hebben, aldus Andersen.
"Maar geen van die dierstudies vormt reden om te betwijfelen of het wel een goed idee was om een adenovirale vector als vaccin te gebruiken," benadrukt hij.

"Het is niet zo dat de onderzoekers hier beter naar hadden moeten kijken of dat ze de ontwikkeling van het vaccin hadden moeten tegenhouden", zegt Andersen tegen sciencenorway.no.
Gezondheidsautoriteiten wisten van de dierproeven

Het Noorse Geneesmiddelenbureau was op de hoogte van de dierstudies, welke het verband aantoonden tussen het adenovirus en lage bloedplaatjesgehaltes en bloedstolling.

Maar de studies maakten geen deel uit van de beoordeling door dit Geneesmiddelenbureau van de AstraZeneca- en Johnson&Johnson -vaccins, aldus Svein Rune Andersen. Andersen is wetenschappelijk directeur voor vaccins bij het Noorse Geneesmiddelenbureau.

Het Geneesmiddelenbureau heeft een rol in het veiligheidscomité van het Europees Geneesmiddelenbureau . In een rapport over het AstraZeneca-vaccin dat op 8 april is gepubliceerd, verwijst het comité naar een van Othmans' studies uit 2007.

Net als de anderen waarmee ScienceNorway heeft gesproken merkt Andersen op, dat de dierstudies verschillen van wat er gebeurt tijdens een vaccinatie, waarbij de dosering van het adenovirus veel lager is en in een spier wordt geïnjecteerd.
"Alle diergegevens voor de AstraZeneca en Johnson-vaccins zijn grondig onderzocht. Ze gaven geen aanleiding om te vermoeden dat de vaccins bij mensen een ongewenst effect veroorzaken," schrijft Andersen in een e-mail aan forskning.no.
De combinatie van bloedstolsels, lage bloedplaatjesgehaltes en bloedingen is uiterst zeldzaam. Dit is een van de redenen waarom het niet werd ontdekt in de klinische proeven, volgens Andersen.

Hoewel duizenden mensen aan de proeven hebben deelgenomen is de bijwerking zo zeldzaam, dat het niet is waargenomen voordat het vaccin aan het grote publiek werd toegediend.

AstraZeneca zegt dat het de hoogste veiligheidsnormen en ethiek heeft gehanteerd.

ScienceNorway.no benaderde de farmaceutische bedrijven AstraZeneca en Johnson & Johnson om hun mening over deze dierproeven te vernemen, met het oog op de onlangs ontdekte bijwerkingen welke door hun vaccins kunnen worden veroorzaakt.
"Verdere studies moeten worden uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in een mogelijk verband tussen COVID-19 vaccins en zeer zeldzame bloedstollingsgebeurtenissen die samen voorkomen met een laag aantal bloedplaatjes," schrijft Mathias Holm Pedersen, Communications Director for the Nordics bij AstraZeneca, in een e-mail aan ScienceNorway.
Volgens Pedersen werkt het bedrijf al met onderzoekers in het Verenigd Koninkrijk en Europa om potentiële mechanismen in kaart te brengen.
"We zijn ook bezig met het onderzoeken van gezondheidszorgdatabases waar dit soort voorvallen eerder uitgebreid zijn geregistreerd, teneinde te begrijpen of de frequentie van de voorvallen groter is dan normaal zou worden waargenomen in de algemene bevolking. Dit werk is nog gaande," schrijft Pedersen.
Pedersen gaat niet direct in op hoe de immuunrespons op adenovirussen is beoordeeld. Maar hij schrijft dat, ook al is hun ontwikkelingsprogramma sneller uitgevoerd dan gebruikelijk, zij de hoogste normen op het gebied van veiligheid en ethiek hebben gehanteerd.
"Een onafhankelijk DSMB-comité voor veiligheidscontrole houdt toezicht op de studies om de veiligheid en de kwaliteit te waarborgen. De gegevens van de klinische proeven met het COVID-19-vaccin van AstraZeneca, wereldwijd uitgevoerd bij meer dan 60.000 deelnemers, brachten geen zorgwekkende veiligheidsproblemen aan het licht gebracht", schrijft Pedersen. Een DSMB is een orgaan dat zich bezighoudt met toezicht op data en veiligheid.
Voortdurende grondige studies
"We moeten geduldig en grondig zijn bij het vinden van antwoorden en niet te snel conclusies trekken. De inspanningen moeten worden gecoördineerd en we moeten alle mogelijkheden blijven onderzoeken," zegt professor Maha Othman van de Queen's University.
Volgens haar moeten we de situatie blijven volgen, gegevens verzamelen en gaandeweg grondige studies uitvoeren.
"We moeten het bloed van VITT-patiënten onderzoeken op antilichaamprofiel, bloedplaatjesactiveringsmarkers, ontstekingsmarkers enzovoort," zegt ze.

Wat we tot nu toe weten is dat onderzoekers verhoogde gehaltes van antilichamen tegen bloedplaatjesfactor 4 hebben gevonden - maar we weten niet waarom.

We weten ook dat het vooral voorkomt bij jonge mensen, hetgeen logisch is omdat de immuunrespons sterker is in jongere leeftijdsgroepen. En het lijkt vooral voor te komen bij vrouwen - van wie bekend is dat ze een sterkere immuunrespons hebben dan mannen.

"Het is dus een immuunrespons. Maar waarom? Wordt het veroorzaakt door het adenovirus? Het feit dat het vooral jonge vrouwen betreft, ondersteunt deze theorie," zegt Othman.
Johnson & Johnson heeft niet gereageerd op verzoeken om commentaar op dit verhaal.

Zie ook: https://sciencenorway.no/covid19-vaccines-viruses/rare-side-effects-from-the-astrazeneca-and-johnson-johnson-vaccines-may-have-been-seen-in-15-year-old-animal-studies/1848714