© Joel Saget / AFP
Het valt echter ook niet mee om de medische literatuur bij te houden, alleen al gezien het enorme aantal artikelen dat dagelijks verschijnt. Om van deze medische literatuur dan ook nog het kaf van het koren te scheiden is een opgave van formaat. Het lezen van de verslagen van wetenschappelijk onderzoek zelf - in vergelijking met lezen van reviews en case-reports - is al helemaal een crime, aangezien het erg veel tijd en inspanning kost om zich tenminste een globaal oordeel te vormen over de gebruikte methodologie en de statistiek, en te kunnen beoordelen of het onderzoek goed is uitgevoerd.
En toch is dat wat ik hier, opnieuw, zal proberen te doen. Het gaat natuurlijk om de publicatie over het vaccin tegen het SARS-CoV-2 virus van Pfizer/BioNTech, dat op 10 december online werd gepubliceerd op de website van de New England Journal of Medicine.
"Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine."
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=featured_home
Het is goed om alle feiten en data nog eens rustig op een rij te zetten, om te bezien wat nu wel bekend is van dit vaccin, maar vooral ook wat er nog niet bekend is. Ik begin maar met de abstract van het artikel omdat dat al meer vragen oproept dan antwoorden geeft.
Dit is het vaccin waar het om gaat. Het is gebaseerd op een messenger-RNA (mRNA) dat wordt gestabiliseerd door enkele nucleosiden - de bouwsteentjes van het RNA - te veranderen, zodat het mRNA niet te snel wordt afgebroken door het lichaam. Dit mRNA codeert voor het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 virus, het meest immunogene deel van het virus. Het is dit spike-eiwit dat maakt dat het virus een cel kan binnendringen, door te binden aan ACE2 receptor. Vervolgens wordt dit mRNA via kleine partikeltjes in (spier)cellen ingebracht, die vervolgens het mRNA tot expressie brengen, en het 'spike-eiwit' van het virus op de eigen celmembraan zet, eigenlijk op dezelfde manier als het op de membraan van het virus staat. Daar wordt het dan herkend door de cellen van het immuunsysteem en zo wordt de afweerreactie op gang gebracht. Deze vaccinatietechniek is nieuw en werd nog niet eerder toegepast.
Commentaar: Zie ook:
- As Moderna's Covid-19 vaccine takes the lead, its Chief Medical Officer's recent promotion of 'gene-editing vaccines' comes to light
- 'Recipients being misled to a criminal extent': What's not being said about Pfizer's new Coronavirus vaccine
- DNA, mRNA vaccines of the future!
In de 'Conclusions' section van de 'abstract' van het artikel staat het volgende te lezen: "Een regime van twee doses van het BNT162b2 vaccin beschermt voor 95% tegen Covid-19 in personen van 16 jaar of ouder. De veiligheid van het vaccin over een periode van twee maanden is overeenkomstig met die van andere vaccins tegen virussen.' Het betekent niets meer of minder dan dat we simpelweg niets weten over de veiligheid van dit vaccin over een periode langer dan twee maanden. Die data zijn er gewoon niet.
Bij elke studie naar de werking van een medicijn of vaccin is het belangrijk te weten wie wel, en vooral wie niet mocht deelnemen aan de studie. Dit is belangrijk voor de interne validiteit van het onderzoek, maar vooral voor de externe validiteit. De 'interne validiteit' is een term die beschrijft in hoeverre het medicijn of vaccin effectief is voor mensen die niet deelnamen aan het onderzoek, maar qua eigenschappen wel overeenkomen met die van de deelnemers aan het onderzoek. Over het algemeen kan men er van uitgaan dat dit het geval is.
Belangrijker is echter het begrip 'externe validiteit': de vraag of de bevindingen van de studie ook gelden voor mensen die qua eigenschappen niet overeenkomen met de eigenschappen van de deelnemers aan de studie. Met andere woorden, mag men er van uitgaan dat het medicijn of vaccin, voor mensen met andere eigenschappen dan de eigenschappen van de deelnemers aan onderzoek, net zo goed werkt als het voor de deelnemers aan het onderzoek deed? Dat is altijd de vraag die men beantwoorden moet alvorens de resultaten van wetenschappelijk onderzoek in de praktijk toe te passen. Kort samengevat: zijn de resultaten van dit wetenschappelijk onderzoek van toepassing op de patiënt die voor mij zit in de spreekkamer? Vaak is dat niet het geval.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)17670-8/fulltext
Let wel! Dit zijn waarschijnlijk de mensen die het meest te vrezen hebben van een infectie met het SARS-CoV-2 virus. Van diverse zijden is op deze aanpak dan ook kritiek geuit omdat de 'exclusiecriteria' erg ruim omschreven waren, en dat de onderzoekers een grote mate van vrijheid hadden wie ze wel en wie ze niet in het onderzoek includeerden. Het mag inmiddels als bekend worden verondersteld dat de kans op ernstige ziekte en sterfte ten gevolge van een infectie het met SARS-CoV-2 virus toeneemt met de leeftijd, en ook fors hoger is bij mensen met meerdere onderliggende aandoeningen, samengevat met de term 'comorbiditeit'.
Dan de onderzoekers die het onderzoek uitvoerden, analyseerden en publiceerden: wie heeft de studie ontworpen, wie heeft de studie uitgevoerd, wie heeft de studie geanalyseerd en wie is verantwoordelijk voor de publicatie van de resultaten. Het antwoord is simpel: de fabrikant zelf. Het is een onderzoek opgezet, uitgevoerd, geanalyseerd, gepubliceerd en betaald door Pfizer / BioNTech zelf. Dat er een onafhankelijke data- en veiligheidscommissie de data in kon zien doet daar weinig aan af, simpelweg omdat ze niets te zeggen hadden over de opzet van het onderzoek, selectie van de deelnemers, de gebruikte statistiek of over de publicatie.
John Ioannidis wees er in zijn monumentale publicatie 'Why Most Published Research Findings Are False" in de PLoS in 2006 nog eens nadrukkelijk op in 'Corollary 5':
"The greater the financial and other interests and prejudices in a scientific field, the less likely the research findings are to be true."
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0020124
Commentaar: Meer over John Ioannidis vindt u hier:
- World's leading epidemiologist John Ioannidis on COVID-19 fiasco: 'We are making decisions without reliable data'
- Modelers were 'astronomically wrong' in COVID-19 predictions, says epidemiologist Dr. John Ioannidis - And the world is paying the price
- Stanford U. epidemiologist John Ioannidis lambasts the media for panicking the public over Covid-19
De primaire en secundaire eindpunten van de studie:
Het primaire eindpunt van de studie is als volgt gedefinieerd:
"Het optreden van COVID-19, middels bevestiging door een positieve uitslag op de RT-PCR".
Ik zal hier niet de onbetrouwbaarheid van de RT-PCR bij het stellen van de diagnose COVID-19 aan de orde stellen, aangezien deze al uitgebreid is besproken en bekend mag worden verondersteld. Ik beschreef dit al uitgebreid in mijn eerdere blog "De Verduistering", en hoe matig deze test in de klinische praktijk feitelijk presteert is inmiddels in meerdere goed uitgevoerde wetenschappelijke studies beschreven.
https://www.janbhommel.com/post/de-verduistering
Veel belangrijker is hoe men COVID-19 definieerde. De definitie is als volgt:
"COVID-19 werd gedefinieerd als het optreden van één van de volgende symptomen: koorts, nieuw opgetreden hoesten, nieuw opgetreden kortademigheid of een een toename van kortademigheid, koude rillingen, nieuw opgetreden spierpijn of een toename van spierpijn, verlies van geur of smaak, keelpijn, diarree of braken, gecombineerd met een positieve uitslag op de RT-PCR, afgenomen binnen vier dagen voor of na het optreden van dit symptoom."Let wel! Een van deze symptomen in combinatie met een positieve uitslag van de RT-PCR op het SARS-CoV-2 virus was voldoende om te spreken van COVID-19. Een symptoom was voldoende. De studie vermeldt niet hoeveel symptomen de mensen met COVID-19 hadden en ook niet hoe ernstig deze klachten of symptomen waren. In deze studie werd ook niet gezocht naar andere (virale) verwekkers van deze klachten en symptomen, dit terwijl tenminste één studie suggereert dat bij een verdenking op COVID-19 er niet zelden andere (virale) verwekkers zijn die de klachten en symptomen zouden kunnen verklaren. In die studie onder vijftig mensen bleken uiteindelijk 5 mensen een positieve uitslag op de RT-PCR op het SARS-CoV-2 virus te hebben, maar 6 mensen een positieve uitslag op op de RT-PCR op influenza A of B.
Waar het de definitie van COVID-19 in de studie betreft, het behoeft geen betoog dat het zonder uitzondering gaat om klachten en symptomen waarvoor de huisarts het advies zou geven om een paracetamol in te nemen en onder de wol te kruipen. Het zijn zonder uitzondering klachten en symptomen waarvoor mensen over het algemeen zelfs geen huisarts consulteren. Het is dan ook maar zeer de vraag hoe relevant de uitkomstmaat die wordt gegeven - het optreden van COVID-19 - is, als deze op deze manier wordt gedefineerd. Mijns inziens is het een niet-relevante uitkomstmaat.
Er was echter ook een secundaire uitkomstmaat en dat is het optreden van 'ernstig COVID-19'. Ook hier is het niet nodig om uit te leggen dat dit bij uitstek de uitkomstmaat is waar het wel om gaat: in hoeverre is een vaccin tegen het SARS-CoV-2 virus in staat om mensen buiten het ziekenhuis te houden, in hoeverre is een vaccin in staat om een opname op de intensive care te voorkomen en in hoeverre is het vaccin in staat te voorkomen dat mensen aan de infectie overlijden. Dát zijn de belangrijkste uitkomstmaten, dàt is waar het allemaal om draait. Ik kom hier later op terug.
Een volgende stap is vanzelfsprekend om te kijken naar de kenmerken en eigenschappen van de mensen die wèl in de studie geincludeerd werden. Als eerste punt is er de leeftijd van de deelnemers. Bijna 58% van de deelnemers aan het onderzoek naar het vaccin tegen het SARS-CoV-2 virus was tussen de 16 en 55 jaar. Het is deze leeftijdsgroep, bijna 2/3 van de deelnemers aan dit onderzoek, die weinig te vrezen heeft van een infectie met het SARS-CoV-2 virus, en een vaccin heeft voor hen dan ook weinig waarde. Men kan zich zelfs afvragen, met wat er nu bekend is over de Infection Fatality Rate van het SARS-CoV-2 virus, uitgesplitst naar de leeftijd, of het ethisch is om deze mensen te includeren in het onderzoek. Ook daar kom ik later op terug.
Als straks de mensen in de verpleeghuizen en de ouden van dagen gevaccineerd gaan worden zal het percentage mensen met een onderliggende aandoening vele malen hoger ligger dan bij de deelnemers aan het onderzoek naar het Pfizer/BioNTech vaccin. Ik vrees dat de comorbiditeit bij deze groep mensen eerder in de orde van grootte van 80% ligt in plaats van 20%, en wellicht nog hoger. De externe validiteit van dit onderzoek voor de mensen in de verpleeghuizen en de ouden van dagen is dan ook sterk beperkt, omdat juist deze mensen niet deelnamen aan het onderzoek. En het zijn juist deze mensen die het meest te vrezen hebben van een infectie met het SARS-CoV-2 virus en het meest te winnen hebben bij een effectief en veilig vaccin.
Zeer recent verscheen een artikel over de leeftijds-specifieke Infection Fatality Rate (IFR) van het SARS-CoV-2 virus. Hier wordt de IFR van een infectie van het SARS-CoV-2 virus uitgesplitst naar de verschillende leeftijdsgroepen. Dergelijk onderzoek kent de nodige voetangels en valstrikken, maar het zijn de best beschikbare gegevens die we op dit moment hebben. Over de voetangels en valstrikken van deze vorm van onderzoek verwijs ik u naar een blog dat ik al eerder schreef, gericht aan de 'wetenschapsjournalist' Maarten Keulemans van de Volkskrant, die zelfs de meest basale aspecten van de epidemiologie en biostatistiek niet blijkt te begrijpen. Deze blog heet "Onkruid in de Wetenschapstuin". https://www.janbhommel.com/post/onkruid-in-de-wetenschapstuin
Ik ontleen aan deze studie twee grafieken die mijn stelling dat de leeftijdsgroep tussen de 16 en 55 bijzonder weinig te duchten hebben van het SARS-CoV-2 virus: de hoogste schatting van de IFR in de leeftijdsgroep tussen de 35 en 54 jaar is 0,4%, maar de meeste schattingen liggen tussen de 0,1 en 0.2%. Voor de jongere leeftijdsgroepen ligt de IFR nog veel lager en voor kinderen ligt deze zelfs lager dan voor Influenza.
Per jaar overlijden in de Verenigde Staten 100-150 kinderen aan Influenza, hetgeen tot nu toe bij lange na niet gehaald wordt door het SARS-CoV-2 virus. Zelfs een infectie met het Respiratoir Syncytieel Virus (RS-virus) maakt onder kinderen vele malen meer dodelijke slachtoffers dan het SARS-CoV-2 virus ooit zal doen. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/rsv-infectie
https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/sterfte/cijfers-context/huidige-situatie#node-relatieve-sterfte-naar-leeftijd-en-geslacht
Dat een werkzaam vaccin meer (milde) bijwerkingen heeft, hoeft niemand te verbazen. Het immuunsysteem wordt geactiveerd, hetgeen zich nog het best laat vergelijken met een symfonie-orkest dat begint te spelen. Vele verschillende cellen worden geactiveerd,, T-cellen en B-cellen, maar ook vele andere cellen en al deze cellen produceren signaalstofjes, cytokinen genaamd, die leiden tot de griepachtige verschijnselen zoals die ook bij een infectie met het virus zelf kunnen optreden.
Hoewel het gaat om relatief milde en voorbijgaande bijwerkingen, brengen deze verschillen in de mate van bijwerkingen wel de blindering van het onderzoek in gevaar. Het is voorstelbaar, en zelfs aannemelijk, dat mensen die veel bijwerkingen van de injectie ervoeren er van uitgaan dat ze het vaccin kregen, en daarom minder snel geneigd waren eventuele aspecifieke klachten zoals hoofdpijn, spierpijn en hoesten toe te schrijven aan COVID-19 en deze dan ook niet rapporteerden. Dit wringt des te meer omdat niet beschreven wordt werd welke klachten in beide groepen precies leidden tot de verdenking COVID-19 en hoe frequent en ernstig deze klachten waren.
Als blijkt dat de mensen die COVID-19 kregen en het vaccin hadden ontvangen, gemiddeld veel meer en ernstiger klachten rapporteerden dan de mensen die uit de placebogroep die de diagnose COVID-19 kregen, zou dat een aanwijzing zijn dat de gevaccineerde groep de mildere klachten niet als uiting van COVID-19 opvatten en niet gemeld hebben. Bovendien waren de onderzoekers weliswaar geblindeerd voor wie het vaccin kreeg en wie niet, maar niet voor de registratie van de bijwerkingen, en dit kan van invloed geweest zijn op het besluit om iemand wel of niet te testen. Verder vermeld ik hier nog dat de mensen die de vaccin's of placebo toedienden niet geblindeerd waren. In hoeverre zij interactie hadden met de onderzoekers is dan ook de vraag.
Wat de bijwerkingen zelf betreft, het is volledig verdedigbaar dat mensen dergelijke milde klachten hebben van een vaccin, als het tenminste gaat om het voorkómen van een ernstige en potentieel dodelijke infectie. En dat kan men zich afvragen of dit het geval is. De sterfte onder de 21.728 mensen die de placebo kregen is precies... nul!
Dit zijn de uitkomsten van het effect van het van het vaccin tegen het SARS-CoV-2 virus op de primaire uitkomstmaat zoals boven staat beschreven. Inderdaad is de kans op de milde en aspecifieke klachten in de gevaccineerde groep met 95% lager. Echter, mijns inziens gaat het hier om een niet-relevante uitkomstmaat, van nul en generlei waarde. In hoeverre een vaccin in staat is om relatief milde klachten - zoals ook worden gezien bij een milde griep, verkoudheid of gastro-enteritis - te voorkomen heeft mijns inziens geen waarde, terwijl het vaccin juist wel op basis van deze gegevens wordt goedgekeurd en toegelaten. Bovendien gaat het per saldo om 169 mensen met deze klachten in de placebogroep en 9 mensen in de gevaccineerde groep.
Natuurlijk wil ik graag weten in hoeverre het vaccin in staat is om 'ernstig COVID-19' te voorkómen. Dat staat helaas niet in het artikel en moet ik terugzoeken in het supplement bij het artikel. Als men kijkt vanaf 7 dagen vanaf de 2e dosis van het vaccin, blijkt dat er in de placebogroep vier gevallen van een ernstig COVID-19 zijn geweest, en in de gevaccineerde groep één.
Een belangrijk punt is echter dat we niet weten hoeveel mensen in de placebogroep in werkelijkheid een infectie met het SARS-CoV-2 virus hebben doorgemaakt. Wat men gemakkelijk als parallel onderzoek had kunnen uitvoeren is het in kaart brengen hoeveel mensen in de placebogroep antistoffen ontwikkelden om zo een schatting te kunnen doen hoeveel mensen in de periode van het onderzoek nu werkelijk een infectie met het SARS-CoV-2 virus doormaakten, om zo te bepalen welk deel van de mensen nog 'at risk' was om de infectie door te maken. Dat heeft men echter niet gedaan, en naar mijn mening is dit een grote tekortkoming van deze studie. Het is wel goed te begrijpen vanuit het perspectief van de producent, die zoveel mogelijk vaccins wil verkopen. Het is niet in zijn belang om te laten zien dat een groot deel van de mensen zijn vaccin niet meer nodig heeft omdat ze al een besmetting met het SARS-CoV-2 virus hebben doorgemaakt.
Verder vind ik het uitermate opvallend dat de auteurs op basis van deze cijfers durven te stellen dat de 'theoretische' kans op 'vaccine-mediated disease enhancement' verwaarloosbaar is. Bij een dermate lage frequentie van de ziekte is dat een erg voorbarige conclusie, aangezien het om een weinig frequent fenomeen gaat.
De veiligheid van het vaccin:
Wat schrijven de auteurs over de veiligheid van het vaccin? Men stelt dat de kans 83% is op het ontdekken van een relevante bijwerking als de bewuste bijwerking vaker voorkomt dan bij 1 op de 10.000 gevaccineerden (0,01%). Het betekent automatisch ook dat er een kans is van 17% dat een dergelijke bijwerking met deze frequentie van optreden niet wordt ontdekt. Zeldzamere bijwerkingen of bijwerkingen die pas in een latere fase optreden kunnen met dit onderzoek vanzelfsprekend niet worden gevonden.
Commentaar: Zie ook: Disaster: 20% of Moderna's human test subjects sustained severe injuries from Gates-Fauci coronavirus vaccine
Wat ik bijzonder verontrustend vind, en ik begrijp niet waarom de editors van de NEJM dit goedgekeurd hebben, is dat de auteurs van het artikel stellen dat het (ethisch) niet verantwoord zou zijn om de veiligheid en werkzaamheid van het vaccin te beoordelen in het kader van het continueren van het dubbelblinde onderzoek. Dit impliceert dat men voornemens is om ook de placebogroep te vaccineren. Als men dit doet, is daarmee definitief de kans verkeken om eventuele ernstige bijwerkingen definitief toe te schrijven aan het vaccin. Dit dient rechtstreeks het belang van de producent van het vaccin, in het kader van eventuele aansprakelijkheid, ook al heeft men deze aansprakelijkheid neergelegd bij de nationale overheden.
Commentaar: Lees ook: You can't sue Pfizer or Moderna if you have severe Covid vaccine side effects. The government likely won't compensate you for damages either
Bovendien vraag ik me af waarom men de blindering moet verbreken, en waarom het niet ethisch zou zijn om het onderzoek in de oorspronkelijke opzet te continueren, aangezien de Infection Fatality Rate voor de deelnemers aan het onderzoek erg laag is, en het nog maar de vraag is of het vaccin deze gunstig zal beïnvloeden. Dat is nu juist de vraagstelling van het onderzoek op de langere termijn.
Wat ik me bovenal afvraag is waarom Pfizer/BioNTech het blijkbaar wel ethisch vindt om kinderen jonger dan 12 jaar in onderzoeksverband te vaccineren tegen het SARS-CoV-2 virus, een infectie waar kinderen niet of nauwelijks ziek van worden, en waarvan de kans dat ze er aan overlijden nagenoeg nihil is. De kans dat kinderen overlijden aan een infectie met het SARS-CoV-2 virus is naar alle waarschijnlijkheid lager dan de kans om te overlijden dan aan een infectie met het Influenza virus.
De auteurs maken het in de discussie nog een keer erg bont, en ik vrees dat deze zin rechtstreeks van de afdeling PR van Pfizer/BioNTech afkomstig is, door het volgende te stellen: "The rigorous demonstration of safety and efficacy less than 11 months later..."
Er is echter nog niets 'rigoreus' aangetoond, de resultaten zijn niet meer dan een vingerwijzing, de definitieve resultaten laten nog jaren op zich wachten.
Wat is de eindconclusie:
Ik stel hier de relevante vragen die een goede studie naar de werkzaamheid en veiligheid van een vaccin zou moeten beantwoorden:
- Wat is het effect van het vaccin van Pfizer/BioNTech op het aantal ziekenhuisopnames, het aantal opnames op de intensive care en op de sterfte?
- Wat is de werkzaamheid van het vaccin op de langere termijn, in dit geval een termijn langer dan twee maanden?
- Wat is de veiligheid van het vaccin op de langere termijn, in dit geval een termijn langer dan twee maanden?
- Wat weten we over zeldzamere maar wellicht potentieel ernstige bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld auto-immuunaandoeningen, die ook op de langere termijn nog kunnen optreden en waarvoor dit onderzoek niet de vereiste duur en niet de vereiste power had?
- Is het vaccin in staat om de keten van transmissie te doorbreken, dat wil zeggen de transmissie van het virus van de ene op de andere persoon te voorkomen?
Wat nu uitgerold wordt is een massaal vaccin-experiment zoals nog niet eerder werd vertoond, met slechts minimale gegevens over veiligheid en werkzaamheid van de gebruikte vaccin. Het is best mogelijk dat men over enkele jaren concludeert dat deze nieuwe mRNA techniek tot een veilig en effect vaccin heeft geleid, maar een dergelijke conclusie nu is buitengewoon voorbarig en uitermate risicovol. Het zou niet de eerste keer zijn dat er ten gevolge van haast en onzorgvuldigheid grote ongelukken gebeuren, iets waarop recent nog terecht werd gewezen in een editorial in de JAMA. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766651
Ook de herinnering aan het Pandemrix vaccin tegen het, onder andere door Ab Osterhaus aangeprezen, 'killervirus' dat de Mexicaanse griep zou zijn, bij nader inzien een van de meest benigne influenzavirussen ooit, zou ons moeten waarschuwen voor grote haast en verontrustende onzorgvuldigheid. Maar blijkbaar zijn politici, bestuurders, vele academici, en ja, ook vele artsen doof en blind voor de lessen die de geschiedenis ze had kunnen leren.
Als laatste wil ik er voor pleiten dat de hooggeleerde dames en heren rechtsgeleerden, ethici en filosofen, mensen zoals Roland Pierik, Marcel Verweij, Gert van Dijk, Brigit Toebes en Martin Buijsen zich eerst eens grondig in de materie verdiepen, alvorens als onvervalste vaccin-fascisten te proberen onder dwang het Nederlandse volk het vaccin in de arm te duwen. Het kritiekloos propaganda spuien voor een vaccin dat zijn waarde, effectief en veiligheid in de verste verte nog niet heeft bewezen, is buitengewoon schadelijk voor de toepassing van andere vaccins die hun veiligheid en werkzaamheid wel hebben bewezen en speelt juist de mensen die categorisch elke vorm van vaccinatie afwijzen in de kaart.
Reacties van Lezers
voor onze Nieuwsbrief